What science has done

Цельнооболоченная Пуля VS Капля Принца Руперта.

Для справки:
Капли принца Руперта — застывшие в холодной воде капли расплавленного стекла, обладающие чрезвычайно высокими внутренними механическими напряжениями. При этом капля обладает исключительной прочностью: по её «голове» можно бить молотком, и она не разобьётся. Но если надломить хвостик, капля мгновенно разлетается на мелкие осколки.

Новые признаки старения: резюме конференции по вопросам старения в Копенгагене, Дания, 2022 г.

(ссылка на оригинальную работу: https://www.aging-us.com/article/204248/text)

Недавно в Копенгагене прошла конференция по уточнению и дополнению первопричин старения человека. На конференции присутствовали представители 18 лабораторий, собственно изучающих старение. В этом текстовом обзоре я представлю краткую выжимку самой мякотки из того, что они там обсудили. Начну издалека: в 2013 году Лопесом-Отиным и его коллегами была опубликована работа, посвящённая 9-ти, как им казалось на тот момент, ключевым признакам старения: геномная нестабильность, истощение теломер, эпигенетические изменения, потеря протеостаза, нарушение регуляции восприятия питательных веществ, митохондриальная дисфункция, клеточное старение, истощение стволовых клеток и изменённая межклеточная коммуникация (https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867413006454). Недавно участники Копенгагенской конференции решили пересмотреть устаревшую парадигму. В результате пересмотра они откорректировали и дополнили определения ранее написанных признаков старения, а также добавили новые причины.
В новые признаки добавилось нарушение аутофагии, нарушение формирования РНК, нарушение микробиома, воспаление и изменение механических свойств клеточных структур и компонентов межклеточной среды.
Нарушение аутофагии добавили потому, что данный процесс наблюдается при многочисленных состояниях старения, включая нейродегенерацию и иммуносенесценцию. На конференции отметили, что активация аутофагии может увеличить продолжительность жизни мышей и даже улучшить иммунный ответ на вакцинацию у пожилых людей за счет преодоления иммуносенесценции.
Вмешательство в процессинг РНК способно обратить вспять некоторые признаки старения. Его нарушения (например, альтернативное полиаденилирование мРНК) как правило приводят к формированию раковых опухолей, что может ускорить старение человека.
Нарушения микробиома – это тёмная лошадка в области старения. Недавние достижения в технологиях секвенирования следующего поколения позволили выявить заметные возрастные изменения микробиома кишечника, указывая, в частности, на сдвиги в микробных популяциях и потерю видового разнообразия. Наряду с возрастной потерей структурной целостности кишечника и других барьеров (например, гематоэнцефалического барьера) этот сдвиг в микробных популяциях теоретически может спровоцировать воспаление. Но, прямых доказательств этому пока что не обнаружено. Так что, мы с вами будем внимательно следить за новостями с этого научного фронта.
Странно, что воспаление не было включено в список факторов старения с самого начала. Зависящее от возраста хроническое воспаление как правило связано с широким спектром возрастных заболеваний. Старение коррелирует с высоким уровнем медиаторов воспаления в крови, таких как IL-1, IL-6, С-реактивный белок, IFNα и т.д. и т.п.. Изначально воспаление воспринималось геронтологами как нарушение межклеточной коммуникации, но сейчас его решили рассмотреть отдельно из-за его большого вклада в процесс старения и взаимосвязь с другими отличительными признаками, такими как клеточное старение и предложенный выше вариант со старением микробиоты кишечника.
Последний же добавленный пункт стал для меня самым интересным и удивительным. На нём я задержусь чуть поподробнее и даже добавлю немного отсебятины. Изменение механических свойств долгостареющих молекул влияет как на метаболизм клетки, так и на внеклеточную среду. Например, в клетках пациентов с синдромами преждевременного старения возрастные изменения фибробластов сопровождаются переходом от синтеза актина, который может легко полимеризоваться и деполимеризоваться во время клеточной подвижности, к синтезу стабильных волокон f-актина, прикрепленных через фокальные адгезии к субстрату. Подобное изменение влияет на клеточную подвижность и межклеточную коммуникацию. «Ну и чо?» Спросите вы. «Поменялась немного подвижность, и что с того?». А я вам отвечу, что изменения подвижности имеют большое значение для старения врожденной иммунной системы. Например: нейтрофилы старых доноров вызывают значительное повреждение тканей при миграции к местам воспалительной сигнализации из-за уменьшения подвижности. Модификация малых сигнальных путей G-белков, которые регулируют такую цитоскелетную подвижность, посредством лечения статинами значительно улучшает действие пожилых нейтрофилов in vitro. Нуклеоскелет также изменяется в процессе старения. Ядерная ламина со временем становится дестабилизированной, что приводит к выбросу хроматина в цитоплазму в виде CCFs, которые запускают целый каскад сигналов, в итоге приводящих к старению клетки. Клинические испытания ингибиторов фарнезилтрансферазы, восстанавливающих целостность ядерной мембраны, увеличивают продолжительность жизни пациентов с прогерией. Внеклеточный матрикс также изменяется с возрастом. Повышенная жесткость и потеря эластичности, возникающие в результате гликационных сшивок между молекулами коллагена, могут привести к многочисленным возрастным заболеваниям, таким как гипертония с сопутствующими почечными и неврологическими дефектами. Такие сшивки могут способствовать ускоренному старению, наблюдаемому у пациентов с диабетом. Также отмечу, что подобные структуры очень плохо вычищаются самими клетками ввиду появления устойчивости у долгостареющих белков к лизирующим ферментам. Таким образом, как мне кажется, область механобиологии и ее пересечение со старением является очень перспективной с точки зрения "омоложения". Если вы хотите сильнее углубится в эту тему, то я советую ознакомится со следующими штуками: 1. https://foresight.org/summary/alexander-fedintsev-biohacking-a-necessary-component-of-a-strategy-for-radical-life-extension/
2. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163720302324?via%3Dihub#bib0855
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5290282/
В данных работах очень подробно расписано влияние клеточного окружения на организменное старение.
Помимо этого, был оговорён тот факт, что текущие сенолитики (лекарства, разрушающие старые клетки) пусть и могут вызывать кратковременное улучшение некоторых физиологических параметров, но они также нарушают способность организма к самовосстановлению. Это может привести к более быстрому накоплению стареющих клеток по завершении лечения. Подобный факт не значит, что следует срочно прекратить исследования в этой области, просто опыты на людях показали, что к ним надо относится осторожнее и не спешить с интерпретацией результатов.
Также прошел слушок, что увеличение в клетках предшественников НАД+ замедляло и даже чучуть предотвращало прогрессирование различных возрастных заболеваний.
Иными словами, опираться есть на что, осталось только разобраться, какие в данных областях методики и лекарства сейчас проходят тестирование для борьбы со всеми этими признаками, а какие только предлагают начать исследовать.
Всем спасибо за прочтение :D !