общая биология 10 класс

Сенолитики вернут зрение диабетикам

Два года назад Unity Biotechnology потерпела неудачу с испытаниями препарата UBX0101 на пациентах с артритом. Теперь, кажется, у них все получается. Их новый сенолитик UBX1325 показал положительные промежуточные результаты во второй фазе клинических испытаний на пациентах с диабетическим макулярным отеком (отек сетчатки при диабете, приводящий к потере зрения).

Сенолитики - класс препаратов, убивающий сенесцентные клетки. Эти клетки еще называют клетками-зомби. По разным причинам эти клетки однажды перестали выполнять свою нормальную функцию и перестали делиться, но не умерли. И мало того, еще и стали выделять вещества, плохо влияющие на окружающие клетки и способствующие превращению в зомби и их тоже. Они постоянно появляются во всех тканях организма, с возрастом их становится все больше, и это все отрицательнее влияет на организм. Накопление сенесцентных клеток - один из основных механизмов старения, ну а сенолитики, соответственно, - препараты первой волны борьбы со старением. 

UBX1325, препарат на основе малых молекул, создан для устранения сенесцентных клеток, накапливающихся в пораженных сосудах глаз, оставляя нетронутыми здоровые сосуды. Его испытали на 64 пациентах с отеком сетчатки, которым перестали помогать блокаторы фактора роста эндотелия сосудов, обычно использующиеся в таких случаях.

После однократного введения UBX1325 были произведены измерения зрения через 12 и 18 недель. Через 12 недель улучшения составили в среднем 4,7 буквы по таблице ETDRS, через 18 недель - 6,1 буквы. 

Испытания еще не закончены, поэтому можно ожидать дальнейшего улучшения. Если мне не изменяет память, то в первой фазе испытаний в прошлом году улучшения достигли полных двух строчек и даже больше, но было всего около десяти подопытных. Кроме того, тот же самый препарат сейчас испытывают на пациентах с возрастной макулодистрофией.

На фоне новостей акции Юнити скакнули вверх.

Многие сенолитики уже присутствуют в продаже (некоторые из них создавались, например, для борьбы с раком), и энтузиасты во всю экспериментируют на себе. А в некоторых странах медицинские центры предоставляют подобные услуги - в основном тем, кто туда едет за медицинским туризмом, - наравне с инъекциями стволовых клеток. 

Соус

Терапия зла. Как технологии лечения митохондриальных болезней 24 года идут к легализации.

Torsten Wittmann, University of California, San Francisco / NIH / flickr CC BY-NC 2.0

Некоторые генетические болезни мы могли бы лечить еще 20 лет назад — методом пересадки митохондрий. Но реальные попытки его применить закончились обвинениями ученых в евгенике, скандалами и запретами, а митохондриальные болезни так и остались неизлечимыми. С тех пор биотехнология шагнула вперед, у нас появились системы редактирования генома и первые пациенты, чьи гены удалось переписать. Время совершить очередной подход к митохондриальным генам. Сможем ли мы на этот раз обойтись без скандалов?

Первые шаги

Когда в августе 1996 года врачи из клиники в Нью-Джерси ввели сперматозоиды мистера Отта в 14 яйцеклеток миссис Отт, никто еще не знал, какая из них превратится в маленькую Эмму и чем закончится эта история для пациентов с митохондриальными болезнями. Тогда супружеская пара Оттов готова была на любые риски после 6,5 лет тщетных попыток зачать ребенка, а доктор Жак Коэн надеялся на успех своей новой методики. Суть ее была проста: в процессе искусственного оплодотворения в яйцеклетку матери врачи ввели не только сперматозоид отца, но и десятую часть цитоплазмы из яйцеклетки молодой женщины-донора.

Из 14 яйцеклеток, оплодотворенных таким образом, шесть начали развиваться нормально, четыре подсадили в организм матери, одна прижилась, выросла в Эмму Отт и родилась в срок без осложнений. Коэн с коллегами отчитались в журнале The Lancet о том, что им успешно удалось восстановить фертильность 39-летней женщины, предыдущие зародыши которой развивались неправильно. Нью-Йоркские газеты вовсю рекламировали их успехи. Десятки бесплодных супружеских пар обращались в клинику за помощью, и за следующие четыре года на свет появились еще 16 подтверждений того, что методика работает.

А потом грянул гром.

Коэн и коллеги продолжали совершенствовать свою методику и следить за результатами. В 2000 году они обнаружили, что в разных зародышевых тканях и клетках новорожденных, которые появились на свет в результате пересадки цитоплазмы, остались следы донорских генов.

Эмбрионы на третий день после оплодотворения. (a) яйцеклетка матери + сперматозоид отца; (b) яйцеклетка матери + сперматозоид донора; (c) яйцеклетка донора + сперматозоид отца, (d) яйцеклетка матери + сперматозоид отца и инъекция ооплазмы донора

Carol Brenner et al. / Fertility and Sterility, 2000

Возможно, это наблюдение и прошло бы незаметно, если бы в 2001 году они не опубликовали еще один короткий отчет, посвященный долгосрочным наблюдениям за детьми. На этот раз они нашли следы донорских генов в крови и слизистой щеки у двух годовалых младенцев и честно объявили: «это первый случай наследуемой генетической модификации» — чем и загубили все дело.

Фраза продолжалась словами «... которая привела к рождению нормальных здоровых детей», но это уже никого не волновало.

СМИ бросились обсуждать «первых в мире ГМ-детей» и говорить о возвращении евгеники. FDA, американский аналог Росздравнадзора, потребовало от репродуктивных клиник считать использование донорских яйцеклеток экспериментальной процедурой и получать на них специальное разрешение. Возведя «бумажную стену», бюрократия обуздала технологию и фактически похоронила спорный метод.

Чужой внутри

Сам же Коэн не ставил своей целью создание генетически модифицированных людей и даже не признавал свой метод модификацией — все гены ребенка остались на месте и никак не изменились. Он просто считал, что причина бесплодия кроется в постаревших яйцеклетках женщин и искал способ их омолодить. Более того, врачи из его команды специально следили, чтобы в микрокапилляр (с помощью которого в яйцеклетку вводили сперматозоид и донорскую цитоплазму) не попали чужие хромосомы — от донора им нужна была только цитоплазма, и ее забирали с той стороны яйцеклетки, где не было генетического материала. С этой частью процедуры они справились успешно: в крови детей никаких чужеродных ядерных генов впоследствии не обнаружили.

Инъекция сперматозоида в яйцеклетку

СС0

Однако вместе с донорской цитоплазмой в зародыш могли попасть и другие части яйцеклетки, в том числе, митохондрии. Сами по себе они могут быть даже полезны: добавочные митохондрии могут снабдить развивающуюся яйцеклетку дополнительной энергией.

У митохондрий внутри есть собственный геном. Именно его и нашел Коэн в клетках детей, что побудило его использовать столь напугавшее приличную общественность словосочетание «генетическая модификация».

Гетероплазмия — соседство нескольких типов митохондрий в одной клетке — сама по себе не влияет на внутриклеточную жизнь. Более того, она естественным образом появляется в стареющих клетках человека, по мере того как митохондрии накапливают мутации. Поэтому нет никаких причин думать, что чужая митохондриальная ДНК могла повлиять на судьбу и развитие детей. В 2016 году Коэн и коллеги отчитались о здоровье уже выросших «экспериментов»: никаких серьезных аномалий развития, никаких тяжелых болезней, хорошие оценки в школе.

(a) Яйцеклетки через 10 минут после инъекции донорской ооплазмы (красная) (b) Трипронуклеарные зиготы через 24 часа после инъекции донорской ооплазмы. По мнению ученых, красные точки это именно митохондрии

Jason A. Barritt et al. / Human Reproduction, 2001

Но научное сообщество волновало не только здоровье детей. Гораздо более важным аргументом стал тот факт, что часть этих детей — в том числе и «первенец» Коэна Эмма Отт — девочки, а значит, могут передать свой необычный митохондриальный состав по наследству, положив начало клану «неестественно» гетероплазмичных людей.

С тех пор появились свидетельства того, что гетероплазмия в клеточных культурах бывает обратимой, и пришлые митохондрии на чужбине постепенно вымирают. Но многие участники исследований Коэна отказались проверять кровь своих взрослых детей на гетероплазмию, и мы едва ли теперь узнаем, насколько состоятельны были опасения FDA. Запрет регулятора остается в силе по сей день, и ученым пришлось искать обходные пути к лечению бесплодия.

Вторая мать

Коэн так и не смог сказать наверняка, какая именно часть донорской цитоплазмы если не омолодила яйцеклетки, то хотя бы помогла женщинам забеременеть. Это могли быть не только органеллы, но и какие-нибудь отдельные молекулы из молодой цитоплазмы, например, белки или информационные РНК. Тем не менее, работа ученого создала важный прецедент: для создания ребенка можно использовать донорский материал третьего человека. И как только его эксперименты заглохли под пристальным взглядом FDA, дальнейший прогресс переехал в Китай.

Вскоре после того, как FDA изменили правила игры, конкуренты Коэна перенесли свои эксперименты из Нью-Йорка в Гуанчжоу, где никаких запретов еще не существовало. Там молодому эмбриологу Джону Чжану пришло в голову сделать все наоборот: если можно пересадить участок цитоплазмы из молодой яйцеклетки в старую, то почему бы не попробовать сделать наоборот — пересадить ядро старой яйцеклетки в молодую? Технологию переноса ядер (позже ее назвали переносом пронуклеусов) он опробовал в 2003-м: оплодотворил старую (материнскую) и молодую (донорскую) яйцеклетки, затем из второй удалил ядро и пересадил туда ядро первой.

(a) Перенос веретена (мексиканский эксперимент Чжана) (b) Перенос пронуклеусов (китайский эксперимент Чжана))

Steve Connor / Nature, 2017

Насколько эксперимент оказался успешным, сказать сложно. В культуре начали развиваться сразу пять эмбрионов, которые и перенесли пациентке. Из них прижились сразу три. Ученые решили, что это опасно, и вызвали аборт одного из зародышей, а остальные два позже погибли сами. Поэтому Чжан, в отличие от Коэна, не смог доказать, что его методика безопасна. Эксперименты снова запретили — на этот раз уже китайские регуляторные органы, мотивируя это подозрительной близостью исследований к попыткам клонировать человека (а вот оно в Китае запрещено).

Но история, естественно, на этом не закончилась: эту спорную терапию бесплодия (перенос пронуклеусов) продолжают использовать и сейчас. В 2016 году ее начали применять в Украине, в 2019 первый такой ребенок появился в Греции.

Смена курса

Те же, кто не верил в то, что митохондрии могут «омолодить» яйцеклетку, наметили еще один потенциальный выхлоп из этого метода. Перенос пронуклеусов мог бы стать избавлением от мутаций в митохондриальных генах. Довольно часто такие мутации делают своих носителей инвалидами в раннем возрасте: поскольку митохондрии поставляют в клетки энергию, страдают чаще всего главные ее потребители — мышцы и нервы. Носительница таких мутаций не может зачать здоровых детей естественным путем, так как с митохондриями отец помочь никак не может: их ребенок наследует строго от матери.

Таким образом, перенос пронуклеусов можно было использовать как терапию митохондриальных болезней. На это обратили внимание сразу несколько исследовательских групп. Американский биолог русского происхождения Шухрат Миталипов, известный как пионер редактирования генома человека, еще в 2013 году основал компанию Mitogenome therapeutics и начал проверять методику на макаках. Профессор Мэри Герберт из британского Ньюкасла добилась разрешения провести первую такую процедуру в 2017 году. Но Джон Чжан, потерпев фиаско в Китае с починкой бесплодия, все-таки успел быстрее всех.

Джон Чжан с первым ребенком от трех родителей

New Hope Fertility Center

Первый «его» ребенок появился на свет в Мексике в 2016 году, где власти регулированием деторождения не столь озабочены. Родители мальчика были мусульманами, и классический метод переноса пронуклеусов для них был невозможен — для этого пришлось бы разрушить оплодотворенную яйцеклетку донора, то есть убить зародыш, что религиозные нормы родителей не позволяли. Поэтому Чжан использовал альтернативный метод — перенос веретена, то есть сначала пересадил генетический материал матери в донорскую яйцеклетку (без ядра), а затем устроил ей «свидание» со сперматозоидом отца. Но и такой трюк не пришелся мировой общественности по вкусу. Родившегося мальчика окрестили «ребенком от трех родителей», и начался новый скандал.

Двери закрываются

Одни ученые обвинили Чжана в экспериментах на живых людях, другие предложили проводить подобные испытания только на эмбрионах мужского пола, которые заведомо не передадут «результат» эксперимента потомству. Третьи задались вопросом: есть ли у Чжана доказательства того, что у ребенка не возникнет гетероплазмии или даже отката к изначальному состоянию? Доказательств у Чжана не было: родители забрали ребенка и отказались от долгосрочного наблюдения.

Итог скандала был предсказуем: FDA укрепило возведенную прежде «бумажную стену» и запретило любые манипуляции по замещению митохондрий. Великобритания осталась единственной страной, где они сейчас официально одобрены — в редких случаях и после долгих обсуждений наверху, в кабинетах Управления по оплодотворению человека и эмбриологии. Всем остальным желающим экспериментировать с яйцеклетками и их митохондриями приходится искать себе страну, где законодательство никак эту методику не регулирует, и не слишком сильно афишировать свои исследования.

Митохондриальные болезни могли бы стать первыми генетическими болезнями, которые люди научились лечить массово — но не стали. К методике митохондриального переноса прочно приклеилось название «ребенок от трех родителей», и несмотря на то, что сами исследователи считают его некорректным — донорских генов всего 37, а от отца и матери их по 20 тысяч — оно теперь устойчиво ассоциируется с нарушением этических норм. Поэтому, чтобы решить проблему бесплодия или избавить своего ребенка от риска стать обладателем целого букета неизлечимых болезней, родителям приходится отправляться в «эмбриологические турне», иногда на другой край света.

ЭМ-снимок митохондрии. Черные точки близко к поверхности мембраны — это мтДНК, помеченная частицами золота

Francisco J Iborra et al. / BMC Biology, 2004 / CC BY 2.0

А потом появился способ вылечить генетические болезни, скрытые уже не в органеллах клетки, а прямо в ее ядре. Несмотря на то, что люди, которые первыми придумали применять CRISPR/Cas9 к человеческим генам, заранее предупреждали, что система к этому еще не готова, история повторилась. Воспользовавшись тем, что китайское законодательство закрыло калитку для манипуляций митохондриями, но ничего не сказало о редактировании генов, очередной первопроходец Цзянькуй Хэ опробовал CRISPR на эмбрионах. Дальше случилось то же, что и всегда: скандал, запреты, попытки не допустить повторения ситуации с «детьми от трех родителей» (впрочем, ВОЗ вот уже год с небольшим работает над стандартами надзора за манипуляциями с человеческим геномом, и упорно избегает слова «мораторий»; тем временем во многих странах официального запрета на CRISPR-детей нет до сих пор).

Но поскольку лечить генетические болезни все-таки нужно, появился компромиссный вариант — CRISPR-терапия. Иными словами, пока мир разбирается с тем, имеем ли мы право редактировать эмбрионов, можно тренироваться на взрослых: вводить им в кровь систему редактирования и чинить поломки прямо в работающих тканях. Этот метод уже отработали на самых разных клетках, и недавно перешли к испытаниям in vivo.

По мере того, как CRISPR отвоевывал себе одну терапевтическую область за другой, стало понятно, что против митохондриальных мутаций он бессилен. Дело в том, что большинство систем генетического редактирования работают, как ножницы, разрезая ДНК в условленном месте. И если ядерную ДНК после такого клетка легко восстанавливает, соединяя концы разрыва, то митохондриальную разрушает — в норме она свернута в кольцо, так что двунитевой разрыв считается не рядовой поломкой, а признаком серьезной проблемы. Поэтому потери от такого редактирования могут превысить выигрыш.

Так митохондриальные болезни не только не стали первым достижением генетической терапии, но и вовсе остались последним не взятым бастионом.

Параллельные дороги

Справедливости ради стоит сказать, что модификация эмбрионов — не единственный способ справиться с митохондриальными дефектами. Например, митохондрии можно пересаживать не в яйцеклетку, а в уже родившийся организм (подобно тому как сейчас вводят CRISPR/Cas).

Сейчас клинические испытания проходят две терапии такого рода. В рамках первой — наращивания митохондрий (mitochondrial augmentation therapy) — ребенок получает донорские митохондрии от матери (в случае, если его митохондриальная болезнь возникла с нуля, а не досталась от матери). У ребенка забирают клетки — например, стволовые клетки крови — и культивируют их вместе с митохондриями, выделенными из клеток матери. Считается, что при этом клетки крови ребенка поглощают материнские органеллы, становятся более жизнеспособными и будут активно размножаться после возвращения в организм, таким образом поддерживая работу «сломанных».

Вторая терапия предполагает, что ребенок становится донором митохондрий сам для себя — например, в случае ишемии сердца при родах или в первые часы жизни. Тогда из какой-нибудь скелетной мышцы вырезают кусочек ткани, выделяют оттуда митохондрии и вводят их в сердечную мышцу. Этот метод недавно опробовали на пяти новорожденных: двоих из них спасти не удалось, а еще трое выздоровели, но неизвестно, какую роль в этом сыграла митохондриальная аутотрансплантация.

Можно представить себе, что комбинация этих двух методов могла бы породить полноценную терапию, в ходе которой донорские митохондрии вводили бы в кровь пациента, а они заселяли бы поврежденные митохондриальной болезнью ткани. Однако у научного сообщества остается немало вопросов к этим процедурам. Несмотря на то, что отдельные митохондрии действительно могут выжить в плазме крови, неизвестно, способны ли клетки тела их захватывать, а если да, то выживают ли они внутри. Защитники метода отмечают, что «иногда необходимо принять технологию, даже если мы не знаем, как она работает».

Есть и более радикальные решения митохондриальных проблем: так, еще несколько лет назад самый знаменитый борец со старением Обри ди Грей предложил перенести все гены из митохондрии в ядро. Два из них его коллегам удалось переместить и показать, что даже оттуда они успешно справлялись со своими обязанностями.

И хотя этот проект кажется еще менее реалистичным, чем все прочие, может оказаться, что некоторые митохондриальные гены можно пересаживать по отдельности — подобно тому как с мутациями в ядерной ДНК пытаются справиться с помощью генной терапии. Такие работы тоже есть, есть и первые клинические испытания — так пытаются лечить наследственную оптическую нейропатию. Хитрость здесь в том, что генная терапия доставляет митохондриальный ген не в митохондрию, а в ядро. Тем не менее, можно так сконструировать искусственный ген, чтобы получившийся продукт клетка транспортировала в митохондрию, и тогда неважно, где он производится.

Новая тропа

И все же гораздо надежнее было бы переписать мутантный митохондриальный ген раз и навсегда. Этой задачей занялся Дэвид Лю, один из главных специалистов в мире по редактированию генома. Именно он в 2016 году придумал, как исправлять мутации, не разрезая ДНК, — и собрал редактор оснований (base editor). Это молекулярная система из двух ферментов: dCas9, который наводится на конкретное место в ДНК, и дезаминазы, что исправляет один нуклеотид на другой, буквально переписывая «генетический текст» наживую.

Для митохондрий и этот метод не годится. Редакторы оснований напрямую зависят от направляющей РНК, которая доставляет их к цели: потом Cas расплетает спираль ДНК на две отдельные нити, с одной связывается РНК, а другую атакует дезаминаза. Но направляющая РНК не может проникнуть внутрь митохондрии — не хватает транспортной системы, которая бы протаскивала ее сквозь две мембраны . Нужно было придумать какую-то систему, которая работает без РНК. Недавно команда Лю создала такую систему. И работает она еще и без Cas.

Система построена на основе антибиотика DddA, который выделяет бактерия Burkholderia cenocepacia. У него есть две важные особенности: во-первых, он действует точечно: исправляет в целевом гене все С (цитозиновые нуклеотиды) на А (адениновые) — точнее, сначала, переводит С в U (урацил), а клетка превращает их в А — то есть работает дезаминазой. Во-вторых, в отличие от всех других редакторов оснований, он связывается с двухцепочечной ДНК — а значит, нет необходимости ее разделять на две нити с помощью направляющей РНК, которая не пролезает в митохондрии.

Но просто так без направляющей РНК все равно не обойтись — необходим какой-то другой механизм, чтобы нацелить DddA на нужное место в митохондриальном геноме. И здесь команда Лю сделала шаг назад и воспользовалась технологией, которая, казалось бы, давно уступила место CRISPR — TALEN. Это бактериальные ферменты-конструкторы: они построены из доменов, каждый из которых распознает определенную последовательность ДНК. Подбирая нужный комплект доменов, можно добиться того, чтобы фермент садился на конкретное место в геноме. Эта технология, которая давно считается более сложной и дорогой, теперь может закрыть ту нишу, которая CRISPR оказалась не по зубам.

Соединив подобранный TALEN с нетоксичной частью DddA (той, что способна только дезаминировать ДНК, а не распознавать ее участки), команда Лю получила заветный инструмент. Правда, для клинического применения он еще сыроват: в разных экспериментах он смог переписать не больше половины своих мишеней в клетках. Тем не менее, он проникает в митохондрии и не разрушает их изнутри, и это гораздо важнее, чем эффективность, которую несложно нарастить.

И если это удастся сделать, то мы сможем считать, что в организме человека больше нет такого гена, который мы не в силах изменить. Не останется ни единого участка ДНК, который будет нам неподвластен.

Инструмент Лю не требует никакого «третьего родителя», а его работа даже отдаленно не напоминает клонирование. А значит, шансы на то, чтобы оказаться не задевающим ничьи чувства и не вызывающим оправданные опасения, у него выше. Но каков будет следующий поворот этого сюжета? Вариантов два: долгие и тщательные испытания и постепенное применение нового редактора на взрослых людях (как происходит, например, с генной терапией) или авантюра с участием эмбрионов и попытки очередного первопроходца опередить свое время (так было с митохондриальной трансплантацией, так было с CRISPR и как, возможно, будет еще не раз). До клиники митохондриальному редактору еще далеко. Но делать ставки на то, какая судьба его ждет через несколько лет, можно уже сейчас: будет ли это очередной скандал, запрет и поиск новой дороги — или же в конце этой истории все-таки можно будет поставить, наконец, точку вместо вопросительного знака?

Автор статьи:Полина Лосева

N+1 https://nplus1.ru/material/2020/07/16/mtdna-editing

Живи вечно или умри пытаясь. Часть 2.

ОБСЛУЖИВАНИЕ МАШИНЫ

Как долго можно сохранить машину на ходу?

С помощью регулярного обслуживания машину можно поддерживать в ходовом состоянии намного дольше ее нормального срока жизни.

С надлежащим уходом и обслуживанием верхней границы нет. Любая часть, которую нельзя починить, может быть заменена.

Замена частей

Но что если часть нельзя заменить?

Представьте себе огромный дефицит частей на замену для автомобилей. Дефицит топливных насосов, карбюраторов, шин, фар и т. д.

Множество в остальном работающих машин оказались бы на свалке, а все из-за того, что имели какую-то часть, которую невозможно заменить.

В такой ситуации находимся мы с нашими телами. Недостаток запасных частей - основная причина смерти в развивающихся странах. Только в США 35% смертей - почти миллион человек в год - происходит из-за недоступности органов, и с каждым годом проблема только ухудшается.

Более 100 тысяч человек в листе ожидания.

Из 30 миллионов человек с диагностированными болезнями сердца трансплантаты получат менее 1 из 1000.

Но, благодаря недавним открытиям и новым технологиям, надежда есть. Всех этих смертей можно будет избежать, когда у нас появится возможность создавать новые органы по необходимости с помощью регенеративной медицины.

Эта революционная технология дает возможность создавать средства лечения для болезней, ранее считавшихся неизлечимыми. Для диабета, болезней сердца, почечной недостаточности, остеопороза, травм спинного мозга.

Практически любая болезнь вызванная отказом или повреждением может быть потенциально излечена с помощью регенеративной медицины.

- Министерство здравоохранения США, “2020: A New Vision - A Future for Regenerative Medicine”, 2005 г.

Органы по требованию

Наш нынешний подход к трансплантации органов далек от идеала. Только один из трехсот умирает так, чтобы его органы были пригодны для трансплантации. Более того, требуется найти близкое совпадение.

Все это приводит к длинным листам ожидания. А потом еще есть шанс отторжения трансплантата, когда иммунная система атакует орган, принимая его за инородное тело. Чтобы уменьшить шанс отторжения, реципиент до конца жизни должен принимать иммуносупрессоры.

Новые технологии предлагают намного лучшие пути замены частей. Органы, которые могут быть созданы из собственных клеток пациента, что гарантирует доступность и идеальное совпадение, исключая малейшие шансы отторжения.

В 2019 году ученые напечатали первое в мире живое сердце из человеческих клеток, с кровеносными сосудами, желудочками и камерами.

Технология печати органов совмещает две базовые технологии:

1. Репрограммирование взрослых клеток в стволовые, а затем в другие типы клеток.

2. 3D принтеры, изготавливающие произвольные трехмерные формы из биочернил.

Все начинается с превращения клеток пациента в стволовые клетки. Эти стволовые клетки могут затем быть перепрограммированы в клетки любой ткани. Различные типы клеток используются в качестве чернил для 3Д-принтера и затем наносятся на каркас.

Некоторые органы сравнительно просты. Мочевой пузырь состоит всего из двух типов клеток. А вот у почек их больше 30. Тем не менее, сложные органы успешно печатаются и имплантируются.

В 2015 году Organovo напечатали человеческую печень для тестирования лекарств Merck. В 2018 Axial3D помогли врачам из Ирландии напечатать первую почку для имплантации живому пациенту.

Biolife4D обещает доставлять идеально подходящие кастомные органы. Они будут сканировать человеческое сердце с помощью МРТ, чтобы определить его точные форму и размер. Затем принтер напечатает сердце, полностью повторяющее сердце пациента. Через несколько дней после печати клетки сливаются, каркас рассасывается, и сердце начинает биться.

Печать органов - большой прорыв. Она позволит отказаться от иммуносуппрессии, листов ожидания и отторжения органов. Люди больше не будут умирать из-за недостатка запасных частей.

Регенеративные технологии, такие как биопечать продлят и улучшат жизни многих. Но какой бы невероятной ни казалась биопечать, это всего лишь начало того, что скоро станет возможным.

Восстановление повреждений

Замена органов требует операций - дорогостоящих и опасных.

Менее инвазивно восстанавливать органы на месте. Делать так, чтобы они излечивались и омолаживались сами собой.

Это больше похоже на настройку, а не на замену двигателя.

Генные терапии и лекарства в ближайшем будущем позволят нам настраивать наши тела. Это позволит нам вернуться в более здоровое и более молодое состояние.

Генные терапии для восстановления

Гены управляют работой всех наших клеток. Генные терапии модифицируют гены либо их экспрессию путем активации, добавления, деактивации или удаления генов.

Некоторые генные терапии используют вирусы для внедрения генов. Другие, такие как CRISPR, могут напрямую модифицировать гены живых организмов.

Испытания генных терапий на других видах показывали удивительные результаты в плане продления жизни. Вот чего мы достигли на других видах:

Дрожжи.

В 2008 году исследователи выключили два гена RAS2 и SCH9, которые ускоряют старение и увеличивают шансы онкологии у человека. Они внедрили модификации этих генов в популяцию дрожжей. 

Мы добились десятикратного продления жизни. Это лучший результат, когда либо достигнутый на любых организмах.

- Вальтер Лонго, руководитель исследования, Южнокалифорнийский университет.

Черви

В 1993 году биологи выключили один ген и удвоили продолжительность жизни червей. Ген называется DAF-2 и контролирует рецептор инсулиноподобного фактора роста. У людей он тоже  есть. Выключение одного этого гена удвоило продолжительность жизни червей.

В 2013 году другой научный коллектив пошел дальше. Вдобавок к подавлению DAF-2 они заблокировали RSKS-1, который контролирует сигнальные пути нутриентов. Они рассчитывали на 130-процентное увеличение продолжительности жизни, но были шокированы: черви прожили впятеро дольше.

Две мутации создают петлю положительной обратной связи в определенных тканях, что продляет жизнь. Продолжительность жизни этих червей эквивалентна жизни человека в 400-500 лет.

- Доктор Панкай Капахи, руководитель исследования.

Мыши

В 2008 году ученые генетически модифицировали мышей, чтобы они производили больше теломеразы, которая защищает ДНК. Мыши прожили на 50% дольше, а также дольше оставались молодыми и здоровыми.

В 1998 году была создана мышь-карлик путем отключения гена рецептора гормона роста. Ему дали обозначение GHR-KO 11C. 

В результате мышь получилась меньше среднего, а так же показала пониженный уровень инсулина и сахара. Она не дожила всего месяц до своего пятого дня рождения. Это более, чем вдвое превышает среднюю продолжительность жизни для таких мышей (2,25 года).

Лекарства для восстановления

Генные терапии - это пока еще область экспериментов и они рискованны. Их очень трудно обратить. В результате, фармацевтические вмешательства для продления жизни продвигаются дальше, когда дело доходит до тестирования на людях.

Устранение сенесцентных клеток

В 2016 году исследователи из Клиники Майо обнаружили, что систематическое удаление сенесцентных клеток два раза в неделю препаратом AP20187 продляет жизнь мышей на 25 процентов. Это также отодвигает на более поздний срок проявление таких болезней как катаракта, ухудшение работы сердца и почек, а также появление опухолей.

После публикации исследования была создана компания Unity Biotechnology чтобы применить такой же подход к людям.

Если мы сможем принести эти открытия в медицину, наши дети вырастут в совершенно другом мире.

Натаниэль Дэвид, глава Unity в интервью журналу Fortune

Восстановление ДНК

Вещество NAD+ может быть найдено в каждой клетке наших тел. Но его количество снижается с возрастом. Считается, что он играет роль в защите ДНК от повреждений.

В 2017 году международная команда ученых, возглавляемая Дэвидом Синклером, выяснила, что после одной недели лечения веществом NMN, которое превращается в NAD+ в организме, клетки старых мышей вернулись в молодое состояние.

Клетки старых мышей были неотличимы от клеток молодых всего после одной недели лечения. Это наиболее близкий к выпуску препарат для борьбы со старением. Если испытания пройдут хорошо, он появится на рынке через 3-5 лет.

- Дэвид Синклер, Центр биологии старения имени Пола Гленна, Гарвардская медицинская школа.

Испытания NMN на безопасность вскоре начались и были опубликованы в 2020 году. Пока по всему выходит, что препарат безопасен.

Омоложение

Открытие Шиньи Яманаки, позволяющее вернуть клетки в молодое состояние взволновало исследователей старения.

Однако, первоначальные тесты заканчивались катастрофически. Когда мышам давали большие дозы факторов Яманаки, их клетки начинали очень быстро разрастаться, у них появлялись опухоли. Все мыши умерли за один день.

Но в 2016 году Хуан Карлос Исписуа Бельмонте, профессор лаборатории экспрессии генов в Институте Солка нашел способ избежать этого. Применением пониженных периодических доз факторов Яманаки клетки можно перевести в молодое состояние без того, чтобы они превращались обратно в стволовые клетки и забывали свою функцию.

В 2020 году команда из Стэнфорда обнаружила, что низкие дозы факторов Яманаки можно ввести в хрящи, взятые сустава с артритом. Это омолодило их и облегчило воспаление

Члены этой стэнфордской команды основали Turn Biotechnologies, чтобы коммерциализировать терапии для остеоартрита и других заболеваний.

Испытания на людях

Некоторые из этих терапий потребуют годов клинических испытаний на безопасность и эффективность, прежде чем их одобрят для широкого использования. Однако, существуют лекарства, одобренные для других целей, которые показывают многообещающие результаты в борьбе со старением.

В 2019 году исследователи создали коктейль из трех существующих препаратов: лития, траметиниба и рапамицина. Каждый из этих препаратов по отдельности продлевал жизнь плодовых мушек примерно на 11%. Мушки, принявшие комбинацию из трех препаратов, прожили на 48% дольше.

В том же году другая группа ученых сообщила об успехе в испытании другого коктейля лекарств. Но уже на людях.

Исследователи комбинировали человеческий гормон роста rHGH, стероид DHEA и препарат от диабета метформин.

Ученые давали этот коктейль подопытным более одного года, периодически измеряя их биологические часы. В первые 9 месяцев подопытные молодели на 1,6 года в год. Скорость омоложения возросла до 6,5 лет в год в последние 3 месяца испытаний.

К концу испытаний подопытные были на 1,5 года моложе, чем в начале эксперимента. Они скинули по 2,5 года!

Я ожидал увидеть замедление "хода" биологических часов, но не их обращение вспять. Это просто фантастика!

- Генетик Стивен Хорват, автор эксперимента.

Мы можем считать этот коктейль препаратов эликсиром молодости первого поколения. Дальше технологии будут лишь улучшаться.

БУДУЩИЕ СТРАТЕГИИ

Семь грехов старения известны. И у нас уже есть стратегии для восстановления этих семи типов повреждений.

Когда мы научимся избавляться ото всех этих видов повреждений даже долгожители смогут вернуться в свое тело, каким оно было в 25 лет.

Стратегии восстановления ближайшего времени

Многие из этих стратегий уже были опробованы на мышах. Повторение их на людях - лишь вопрос времени

1. Внутриклеточный мусор: ограничение калорийности питания, энзимы, генная терапия, лазеры

2. Внеклеточный мусор: фагоцитоз, иммунотерапия

3. Недостаток клеток: физическая нагрузка, факторы роста, стволовые клетки

4. Избыток клеток: голодание, иммунотерапия, гены самоубийства, Sirtuin 1

5. Мутации ядерной ДНК: теломераза, генная терапия, NAD+

6. Мутации митохондриальной ДНК: бэкап мДНК в ядре

7. Протеиновые спайки: алагебриум

 Наши иммунные клетки очень похожи на амеб. Они рыщут по всему телу, разыскивая инородные частицы и поедают их. С помощью вакцин мы можем натренировать наши клетки искать и поедать межклеточный мусор или убивать сенесцентные клетки.

Наномедицина

Наномедицина находится на пересечении медицины и нанотехнологий.

В основе работы наших тел лежат молекулярные наномашины. В сущности, наша внутренняя биология - это продвинутая нанотехнология, которая совершенствовалась миллиарды лет.

Чинить наши тела скальпелем - все равно, что чинить компьютерный чип гаечным ключом. Масштаб слишком разный.

Ключом к прорывам в медицине может стать наше умение манипулировать материей на микро- и наномасштабах. Мы уже можем создать компьютер, отдельные части которого всего десятки атомов в поперечнике.

Проглотить хирурга

Управляемые наноботы могут быть использованы для точной доставки лекарств или выполнения микрохирургических операций.

Мой друг Альберт Гиббс предложил интересный вариант использования микромашин. Он сказал, что хоть это и неизведанная область, было бы интересно, если бы ты смог проглотить хирурга.

Вы помещаете маханического хирурга в кровеносный сосуд, он путешествует до сердца и осматривается там. Он выясняет, какой из клапанов работает плохо, достает маленький нож и надрезает его. Другие маленькие машины могут постоянно находиться в нашем теле, чтобы помогать работе неправильно функционирующих органов.

- Ричард Фейнман, Plenty of Room at the Bottom, 1959 г.

Когда мы сможем манипулировать материй на наномасштабе, не будет таких повреждений, которые мы бы не смогли восстановить. 

Цифровое бессмертие

Даже если мы вылечим старение, люди все равно продолжат умирать от травм и несчастных случаев.

Институт информации страхования подсчитал, что в США в 2018 году ежегодный шанс для человека умереть от травмы составлял 1 на 1334

Вероятность прожить, не умерев от травм:

1 год - 99,925%

10 лет - 99,253%

100 лет - 92,78%

1000 лет - 47,254%

10000 лет - 0,0555%

Даже если мы достигнем биологического бессмертия, все равно останется риск травм и несчастных случаев. Только один человек из 1800 в среднем доживет до своего десятитысячного дня рождения

Как все мы знаем из личного опыта, если мы не бэкапим важные файлы, мы напрашиваемся на неприятности.

Но как насчет забэкапить наш мозг?

До тех пор, пока существует цифровая копия вашего мозга, вы можете пережить любые инциденты. Нанотехнологии помогут восстановить вас даже после полного разрушения тела и мозга.

Смерть - это потеря информации

Многовековая проблема бессмертия свелась к довольно прямолинейной проблеме хранения данных. 

У нас уже есть технология для автоматического сканирования и оцифровывания мозга. Она была создана профессором молекулярной и клеточной биологии Джеффом Лихтманом, который проводит исследования в Гарвардском центре изучения мозга. Ему помогал его студент Кеннет Хэйворт, который позже основал Фонд сохранения мозга.

С тех пор технология вышла на рынок. В 2020 году коллаборация ученых из Исследовательского центра Janelia и из команды Гугла по исследованию коннектома использовала эту технологию для оцифровки мозга плодовой мушки. Ее можно скачать: http://www.flycircuit.tw/ и http://www.fruitflybrain.org/#/

Искусственный интеллект Гугл и алгоритмы обработки изображений были применены для реверс-инжениринга из сканов, полученных с помощью электронного микроскопа. Получилась диаграмма, состоящая из 25000 клеток мозга и 3 миллионов нервных соединений.

В этой работе мы воплотили мечту ученых, который более ста лет. По крайней мере для центрального мозга одного животного со сложным поведением у нас есть полная карта всех типов клеток, всех нейронов и их соединений.

- A Connectome of the Adult Drosophila Central Brain 2020 г.

Эта карта занимает всего лишь 26 мегабайт. Но подсчитано, что подобная карта мозга человека займет уже 20 петабай - в миллиард раз больше или примерно 1000 самых больших жестких дисков из доступных сегодня.

В сегодняшних ценах только на одни диски придется потратить 300000$. Но стоимость хранения данных падает в 1000 раз каждые 15 лет. Если тренд сохранится, то к 2035 году бэкап вашего мозга обойдется вам в 300 баксов.

СКОРОСТЬ УБЕГАНИЯ ОТ СТАРЕНИЯ

В 1900 году ожидаемая продолжительность жизни в США составляла 47 лет. К 2000 году она возрасла до 75 лет - на 28 лет за век.

Как долго будет продолжаться тренд?

Другими словами, каждый год в течение 20 столетия ожидаемая продолжительность жизни увеличивалась на 3 месяца.

Если технологии будущего позволят ожидаемой продолжительности жизни увеличиваться более, чем на 12 месяцев за год, мы достигнем технологического бессмертия.

Прожить достаточно долго, чтобы жить вечно

Рэй Курцвейл, автор Fantastic Voyage: Live Long Enough to Live Forever объясняет свое видение будущего.

Обри ди Грей создал концепцию скорости убегания от старения.

У нас нет технологии бессмертия прямо сейчас. Однако, вы можете быть достаточно молоды, чтобы дожить до момента в будущем, когда она появится. До этого момента появятся технологии омоложения, которые дадут вам дополнительное время, чтобы дождаться технологического бессмертия.

Я думаю, что первому человеку, который доживет до 1000 лет, сейчас уже 60.

Обри ди Грей, 2004 г.

Сколько вам было в 2004? Если меньше 60, то если де Грей прав, у вас есть шансы отпраздновать свое тысячелетие.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В каждой культуре было название для него: амрита, сома, амброзия, ихор, древо жизни, эликсир молодости, философский камень, фонтан молодости.

Лукас Кранах, "Источник молодости".

Все они олицетворяют одну мечту: избежать старения и смерти.

Современная медицина на пороге открытия настоящего фонтана молодости.

Мы научились продлять жизнь организмов десятикратно; мы омолодили людей на пару лет с помощью препаратов; мы возвращали клетки в молодое состояние; мы разрабатываем технологии, которые однажды дадут нам цифровое бессмертие.

Сможем ли мы?

В 2005 году МИТ дал задачу молекулярным биологам найти изъяны в идее Обри ди Грея о стратегии достижения пренебрежимого старения. Они предложили приз в 20000 долларов за лучший аргумент

Решение судей гласило, что ничьи аргументы не соответствовали критериям и не смогли опровергнуть ди Грея.

С 2005 года мы научились создавать стволовые клетки, печатать органы и модифицировать гены по желанию

Слова Фейнмана так же правдивы сейчас, как когда он их впервые признес: "В биологии не открыто ничего, что бы указывало на неизбежность смерти".

Это подтверждается открытием бессмертных видов - они показывают, что возрастные повреждения можно восстановить. Мы знаем, что это можно сделать. Понять как именно - только вопрос времени.

Стоит ли нам?

Менее ясный вопрос не можем ли мы это сделать, а стоит ли нам это делать.

Некоторые говорят, что оперировать подобными силами - это против природы, что это игра в бога, что это приведет к катастрофе вроде перенаселения и дефицита ресурсов.

Продление жизни неестественно

С такой точки зрения любая технология - от книг и кондицеанеров до мыла - неестественна. Преодолевать наши природные ограничения заложено в самой нашей природе.

Зачем останавливаться на этом, если старение вызывает страдания, болезни и смерть?

Перенаселение

Римский философ Луркеций утверждал две тысячи лет назад, что смерть - это хорошо, она освобождает место грядущим поколениям.

Up, with good grace! make room for sons: thou must.”

Justly, I fancy, would she reason thus,

Justly inveigh and gird: since ever the old

Outcrowded by the new gives way, and ever

The one thing from the others is repaired.

Titus Lucretius Carus in “On the Nature of Things” (circa 60 B.C.)

Но утверждения, что избавление от смерти неизбежно приведет к перенаселению, нехватке места, ресурсов и разрушению окружающей среды, не учитывают новые возможности, которые дают технологии.

Вот пример из истории:

Представим, что вы ученый 200 лет назад, который понял, как значительно снизить смертность младенцев с помощью гигиены. Вы толкаете речь по этому поводу, и кто-то на заднем реду встает и говорит: "Погодите-ка, если мы так сделаем, то начнется перенаселение". Вы отвечаете: "Нет, все будет в порядке, потому что все мы будет носить эти дурацкие резиновые штуки во время секса". Вас бы никто не воспринял всерьез. Но так и случилось. Барьерная контрацепция была широко принята как раз тогда, когда младенческая смертность начала снижаться.

- Обри ди Грей в интервью журналу Fortune, 2004 г.

Технологические решения

Технологии, дающие наномедицину и цифровое бессмертие - это те жесамые технологии, что позволят решить проблему перенаселения, нехватки места и истощения ресурсов - одновременно с тем, что позволят населению вырасти в миллион раз.

Наш нынешний подход к выращиванию еды крайне неэффективен. Чтобы прокормить одного человека, нам нужно полгектара земли. Те же полгектара получают в среднем 663 киловатта энергии от Солнца. Если бы мы использовали эту энергию для прямого синтеза еды с помощью нанотехнологий, мы бы прокормили 6853 человека!

Технология синтеза еды позволит людям значительно уменьшить воздействие на окружающую среду и в то же время поддерживать гораздо большее население.

Как насчет нехватки места?

Человечество, как выясняется, занимает немного места. Все мы поместились бы в куб со стороной в милю, а таких кубов поместилась бы 1000 в один только Большой Каньон.

Единственная причина, по которой мы стоим перед проблемой перенаселения и нехватки ресурсов - это неэффективность производства еды с точки зрения использования места и энергии.

Технологии будущего, такие как загрузка сознания не только дадут каждому человеку неограниченное пространство в виртуальной реальности, но и позволят людям жить где угодно. Например на Луне.

Будущие поколения бессмертных людей могли бы жить на Луне

Луна получает 13000 тераватт энергии от солнца. Человеческий мозг потребляет 20. Значит этой энергии хватит, чтобы обеспечить 650 триллионов человек - в 83 тысячи раз больше, чем сейчас на Земле.

Мы могли бы покинуть Землю и позволить природе восстановиться.

Сделаем ли мы это?

Есть убедительные причины попробовать. И у этого есть огромные плюсы.

Мы работаем над этим

Многие организации активно работают. Вот только некоторые из них: SENS research foundation, Calico, Human Longevity, Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research, Molecular Biology Institute, American Academy of Anti-Aging Medicine, BioViva, Turn Biotechnologies, Unity Biotechnology, The Methuselah Foundation, Age X.

Должны ли мы?

Возможно, вопрос звучит не "можем ли мы?" или "стоит ли нам?", но "должны ли мы?"

Посмотрите это видео и спросите себя: стоит ли убить дракона?

Каждый день 100000 человек умирает от возрастных заболеваний. Есть ли у нас моральное право попытаться предотвратить все эти смерти?

МЫ СДЕЛАЕМ ЭТО!

Какой старик не мечтал снова стать молодым? Какой больной не мечтал стать здоровым? Когда такое было, чтобы люди не пытались сделать то, что кажется им возможным?

Существует огромный запрос на омоложение и продление жизни. Возможно, не все этим воспользуются, но по крайней мере некоторые. Возможность провести на этой планете больше 120 лет станет доступна.

И если вы сможете прожить достаточно долго, вы сможете жить вечно или, по крайней мере, столько, сколько захотите.

Новая гипотеза создания Вселенной - "3713"

Чему научат наших детей ???