практически живая

Рапамицин продляет жизнь обыкновенных игрунок на 15%

Адам Сэлмон с группой исследователей из института изучения долголетия Баршопа уже давно занимаются изучением игрунок, продолжительности и качества их жизни, применяя на них различные методы воздействия: диеты, препараты и т. д.

Выступая на ежегодной конференции Американской ассоциации старения, Адам поделился последними результатами. Они пока нигде не опубликованы, статья только готовится, поэтому инфа только из нескольких   твитов от присутствовавших на конференции, но я им вполне доверяю.

Рапамицин является, пожалуй, самым многообещающим средством из тех, что уже существуют, для потенциального продления жизни человека. Он был создан еще в девяностые годы как иммуномодулятор для борьбы с отторжением органов при трансплантации.

Со временем выяснилось, что рапамицин очень стабильно и с большой статистической значимостью продлевает жизнь всех модельных организмов, на которых его пробовали: черви, мушки, мыши. У мышей размер эффекта составляет 20-25 процентов к средней продолжительности жизни.

Но это мыши, они живут всего два с небольшим года, поэтому совершенно непонятно, как эти результаты транслируются на человека. Теперь стало немного понятнее. 

Исследование длилось больше десяти лет. В нем участвовали 60 обыкновенных игрунок, средний срок жизни которых в неволе больше 10 лет. В 7 лет они начали получать с едой рапамицин в дозе 1мг/кг в сутки. Группа, получавшая рапамицин прожила в среднем на 15% дольше контрольной. И даже сейчас некоторые особи из этой группы живы, их возраст подошел к 20 годам. Помимо продления жизни, у животных были выше функция почек и когнитивные функции, а также ниже содержания жира в печени

Надо сказать, что 1 мг на килограмм в сутки - это очень много. Пока непонятно, почему исследователи выбрали именно такую. Те люди, кто принимает его для потенциального продления жизни, в среднем принимают 5-7 мг в неделю, т. е. в десятки или даже сотни раз меньше в пересчете на вес тела. И 5-7 мг - это намного ниже терапевтической дозировки для пациентов при пересадке органов. Для человека доза в 1 мг на кг в день, даже при поправке на метаболизм, приведет к сильным побочкам.

Но. Это исследование важно по еще одной причине. Тут придется сделать отступление.

Существует такой Петр Федичев, в прошлом физик, он перекатился в биологию и борьбу со старением. И его в последнее время в шутку называют главным обломщиком всей лонжевити-движухи, т. к. у него есть вполне убедительная, подкрепленная данными модель так называемого термодинамического старения. По его представлениям, старение складывается из двух величин: это системные, скоррелированные нарушения в биологических путях и нескоррелированные, очень маленькие, точечные - термодинамические. На системные нарушение мы можем воздействовать медикаментозно: скажем, удалив сенесцентные клетки, или воздействовать на MTOR с помощью того же рапамицина. А вот на термодинамические, никак друг с другом не связанные, маленькие ошибки мы воздействовать пока не в состоянии. Для этого надо научиться манипулировать материей на очень малых масштабах и очень точно. Единственный способ, который Федичев допускет, что может сработать, - это эпигенетическое репрограммирование, но данных пока мало. Пока же Федичев считает, что старение на данном этапе развития мы не можем обратить вспять, но можем остановить или сильно замедлить, чем и занимается в своем стартапе Gero.

У мышей, по представлениям Федичева, главным является системное старение, а у людей в конце жизни - термодинамическое, именно оно ответственно за экспоненциальный рост смертности. Поэтому, как он считает, на мышей и можно воздействовать рапамицином (и не только, есть еще несколько препаратов, дающих статистически значимое продление жизни у мышей) с таким значительным эффектом, что они просто не доживают до момента, когда термодинамическое старение начинает играть роль. А на человека он не подействует. Т. е. он сможет улучшить некоторые биологические показатели, но жизнь не продлит. Для доказательства или опровержения этой гипотезы Петр предлагал перейти к более долгоживущим животным - собакам. 

В общем-то, вот оно, как раз такое исследование. Игрунки, конечно, не собаки, но также живут намного дольше мышей, к тому же ближе к людям генетически. И теперь мы, по крайней мере, знаем, что можем значительно продлить жизнь долгоживущему виду. Вероятно, и на собаках тоже сработает. Человек живет еще дольше, и может быть, для него эффект бы составил еще меньше. Но даже 10% - это плюс 7-8 лет к средней продолжительности жизни. 7-8 лет, которые повысят шансы дожить до более совершенных методов продления жизни. На этом и строится концепция Longevity escape velocity. 

Это ни в коем случае не призыв немедля бежать в аптеку за рапамицином, просто инфа к размышлению. 

ISRIB - молекула, которая может стать волшебной таблеткой для мозга

Ученый из Германии считает, что его экспериментальный препарат может омолодить мозг и обратить вспять многие заболевания.

Немецкий биохимик Питер Уолтер и его коллега из Аргентины Кармела Сидрауски объявили о своем открытии чуть больше десяти лет назад. Они нашли молекулу, достаточно простую, но тем не менее, способную очень сильно улучшить память и способность к обучению их мышей в Университете Калифорнии в Сан-Франциско. С тех пор были получены революционные результаты: препарат обращал вспять возрастные когнитивные изменения, восстанавливал потерю памяти после травмы головы и улучшал память у мышей с синдромом Дауна.

Все клетки производят белки для самых разных функций: хранение воспоминаний, транспортировка кислорода, уничтожение вирусов. Когда клетка начинает производить дефективные белки, активируется механизм, тормозящий производство и уничтожающий их. Если этот процесс продолжается, клетка "совершает суицид". Это механизм контроля за неправильно свернутыми белками.

Этот механизм очень тонок. Если ответ будет чрезмерным, то смерть большого количества клеток может привести к дегенеративным заболеваниям вроде Альцгеймера и Паркинсона. Если в результате ответа выжили не те клетки, может возникнуть рак.

С момента открытия ISRIB Уолтер выиграл все возможные премии. Shaw Prize в 1 миллион долларов в 2014; Breakthrough Prize в 3 миллиона в 2018, который он разделил с еще четырьмя коллегами. 20 июня еще с тремя коллегами он получил премию в 400 тысяч евро Frontiers of Knowledge Award. Специалисты считают, что он получит и Нобелевскую премию.

Уолтер - одна из главных звезд стартапа Altos Labs, в котором и без того работают четыре Нобелевских лауреата.

Молекула ISRIB управляет так называемым интегрированным стрессовым ответом. Молекула небольшая и, как говорит Уолтер, если вы химик, то она красивая. Он сам, будучи еще и скульптором, запилил 250-киллограмовую статую этой молекулы из бронзы.

Уолтер и Сидрауски передали лицензию на патент ISRIB компании Calico, связанной с основателями Google.

Дальше некоторые ответы Уолтера на вопросы журналиста:

- Calico сейчас проводит исследование ISRIB на 300 пациентах с боковым амиотрофическим склерозом.

- Молекула омолаживает функции мозга. Самое главное в том, что все заболевания объединяет активация интегрированного стрессового ответа, который и вызывает когнитивные нарушения. Это общий узел, через который проходят все патологии. Стукнуться головой - это не то же самое, что нормально стареть или иметь лишнюю хромосому при синдроме Дауна, или иметь скопления белков при Альцгеймере. И все же все эти процессы приводят к активации одного и того же механизма. Это и есть главный злодей. Мы можем воздействовать на него и получить выгоду. Пока - у мышей.

- У мышей не наблюдалось никаких побочных эффектов.

- Если дать ISRIB старой мыши, она будет обучаться как подросток.

- Хоть мозги мышей и человека сильно отличаются, механизмы одни и те же. Шансы, что препарат сработает и на людях, высоки.

- Препарат уже можно купить на Алибабе, и есть те, кто его покупает и принимает, но я категорически против. Мы пока еще не знаем, как он повлияет на людей.

Журналист так же задал несколько вопросов про Altos Labs, его основателей и финансирование, но Уолтер отказался отвечать.

Препарат продлил жизнь мышей на 25%. Исследователи надеются, что он сможет замедлить и старение человека тоже

Мыши на видео - одного возраста. Мышей, получавших препарат, в шутку называли бабушками-супермоделями, из-за их внешнего вида. Они были здоровее, сильнее и меньше страдали от рака по сравнению с контрольной группой мышей.

Препарат, который получали мыши, уже тестируется на людях.

Команда ученых из Имперского Колледжа Лондона и Медицинской Школы Сингапура занимается изучением белка интерлейкин-11, кодируемого соответствующим геном.

Его содержание увеличивается у людей по мере старения. С ним связаны повышенные уровни воспаления, и исследователи считают, что он контролирует некоторые из "выключателей", управляющих скоростью старения.

Помимо контрольной, было две группы мышей. Одни были генно-модифицированы и были неспособны производить интерлейкин-11. Вторая группа, начиная с возраста 75 недель, регулярно получала препарат, выводивший интерлейкин из их организма. Результаты для обеих групп получились практически одинаковыми, не смотря на то, что вторая группа начала получать препарат в возрасте, соответствующем 45-50 годам у человека. Мыши были активнее, стройнее, у них был гуще мех и т. д.

Так выглядят кривые выживаемости. Сверху генно-модифицированные, снизу - принимавшие препарат. Красным пунктиром отмечен момент начала приема препарата.

Интерлейкин-11 играет роль в развитии человека. Некоторые рождаются, будучи неспособными его производить. Он влияет на формирование костей черепа, суставов, и зубов. Эти состояния могу требовать операции.

Но в дальнейшем, как считают исследователи, этот белок играет отрицательную роль и участвует в старении.

Препарат, выводящий интерлейкин из организма, сейчас испытывают на людях с легочным фиброзом. И хотя испытания еще не завершены, похоже, что по крайней мере, препарат безопасен.

Статья в BBC

Публикация в Nature

Внутрисемейные переливания крови

Знакомьтесь, Брайан Джонсон. В прошлом успешный IT-предприниматель, а сейчас венчурный капиталист, около-миллиардер, а также биохакер 99 лвл и набирающий популярность гуру продления жизни. По собственным заявлениям, является рекордсменом по уменьшению биологического возраста. Именно к его подходу к продлению жизни / омоложению было много внимания в последние месяцы в интернете. Вы могли встретить на ютубе видео от фитнес-блогеров, пробующих его Blueprint  - протокол для снижения биологического возраста. Для него это, как он сам говорит, full time job. Строгий режим, диета, физические упражнения, прием множества добавок и лекарств, регулярные тесты, медицинские и прочие процедуры и т. д. На все это он тратит 2 миллиона долларов в год. Трудно будет найти человека, более одержимого идеей продления собственной жизни. 

Если хотите узнать про него больше, то легко найдете поиском, про него в последнее время много писали, вот даже Медуза например. Он активен в твиттере и на ютубе, охотно делится всеми подробностями своего подхода. Появлялся вот у Лекса например, рассказывал в том числе про нейрокомпьютерный интерфейс своей компании.

Не могу сказать, что мне нравится его подход, это больше похоже на ковровую бомбардировку с невозможностью вычленить какие-то конкретные эффекты от конкретных вмешательств. Но как бы то ни было, он в превосходной физической форме даже без скидок на возраст. Выглядит, правда, странновато, но возможно, это просто из-за очень низкого процента подкожного жира или еще чего...

Среди всего прочего, как оказалось, он теперь переливает себе плазму своего сына, а свою плазму переливает отцу. Его отцу 70, а сыну 17. Все это происходит в клинике. Сын идет первым, сдает литр крови, из нее отделяют плазму. Брайан идет вторым, сначала тоже сдает литр крови, а потомо принимает плазму сына. Плазма Брайана переливается отцу, после того, как он сливает литр своей крови. Для самого Джонсона это не первый раз, он получал такие переливания в течение нескольких месяцев от анонимного донора, которого выбрал, с идеальным индексом массы тела, здоровым образом жизни и не страдающего болезнями.

На мышах подобные процедуры дают положительныйэффект. С людьми полноценных клинических исследований пока не проводилось.

К Брайану противоречивое отношение в комьюнити, но он быстро набрал популярность и обзавелся активными сторонниками и защитниками в соцсетях. Вообще его существование, как по мне, это скорее плюс, чем минус. Пусть продление жизни выходит в мейнстрим и популяризуется даже такими не совсем научными методами. Мы видим прообраз того, чем люди будут заниматься в ближайшие годы и десятилетия, пока не появится полноценное омоложение.

Литий - против старения почек.

А может и не только почек.

Наиболее известное терапевтическое применение лития - лечение биполярного расстройства. Но, помимо этого, литий всегда интересовал исследователей своими анти-возрастными свойствами. 

В лабораторных экспериментах было показано, что литий увеличивает продолжительность жизни плодовых мушек и круглых червей. А наблюдения показали, что следы лития в питьевой воде снижают смертность у червей и людей.

В этот раз исследователи из Университета Толедо   выяснили, что низкие дозы лития являются мощным анти-возрастным средством для почек.

С возрастом функция почек может снизиться на 50% даже в отсутствие каких либо болезней почек. Для многих возрастных пациентов это может стать серьезной проблемой, увеличивающей риск отказа почек и осложняющей лечение других заболеваний.

Приблизительно каждый седьмой взрослый в Америке (т. е. примерно 37 миллионов человек) страдает заболеваниями почек. Каждый третий - рискует его получить.

Хотя литий является эффективным стабилизатором настроения и препаратом первой линии для лечения биполярного  расстройства, ученые до сих пор не знают, как именно он воздействует на мозг. Однако, они обнаружили, что одной из молекулярных целей лития является энзим GSK3-beta, связанный с клеточным старением и функцией почек.

В исследованиях на животных было показано, что выключение гена, ответственного за производство GSK3-beta замедлило старение почек и сохранило их функцию.

Те же результаты были получены с использованием хлорида лития для ингибирования GSK3-beta. У мышей был ниже уровень белка и альбумина в моче, лучше функция почек по сравнению с контрольной группой.

Для дальнейшего подтверждения своих предположений ученые также исследовали группу психиатрических пациентов на предмет здоровья их почек. Лабораторные тесты показали, что пациенты, в течение долгого времени получавшие карбонат лития имели лучшую функцию почек, чем те, кто его не получал, при сходном возрасте и сопутствующих заболеваниях.

Не смотря на дешевизну и широкую доступность, литий заработал дурную репутацию из-за своей токсичности - в том числе и для почек - при высоких дозах. Одна из ловушек лития как психиатрического лекарства - это узкое терапевтическое окно. Эффективная психиатрическая доза лития очень близка к токсической из-за гематоэнцефалического барьера. Но для проявления анти-возрастного эффекта в других органах требуется маленькая доза.

Исследование показало, что для блокировки GSK3-beta в почках достаточно трети психиатрической дозы лития, что намного ниже предела токсичности. 

Ученые надеются подтвердить все еще раз в исследованиях на людях. В случае успеха литий может стать эффективных средством борьбы с возрастными изменениями как в почках, так и в других органах, и поможет сохранить здоровье нашего стареющего населения.

В конгрессе США создана группа по поддержке научных исследований с целью продления жизни

Как сказал Обри Ди Грей, однажды наступит день, когда никто не сможет никуда избраться, если в его программу не будет включено продление жизни. Недавно этот день стал ближе.

21 февраля конгрессмен-республиканец Гас Билиракис и конгрессмен-демократ Пол Тонко объявили о создании Кокуса Конгресса (т. е. объединения конгрессменов для достижения общих целей в законодательстве) за продление жизни. Помимо них, в кокус входят республиканцы Ден Креншоу и Майкл Берджесс, а также демократ Анна Эшу.

Кокус ставит перед собой задачу поддержки инноваций и научных открытий, которые позволят увеличить качество и продолжительность жизни для всех американцев.

Сейчас на исследование старения тратится всего полпроцента бюджета Национальных Институтов Здоровья. 

А средняя продолжительность жизни в Америке упала до минимума за много лет и является одной из самых низких среди стран со сравнимым уровнем жизни. В свою очередь, продление продуктивного периода жизни - это один из самых сильных бустов для экономики любого государства.

Итальянский политик Никола Марино считает, что пример США вдохновит страны Еврозоны и в частности саму Италию на аналогичные инициативы и они станут обязательными в политике.

Это уже не первый случай, когда на государственном уровне продвигается продление жизни. Первыми были Саудовская Аравия и Южная Корея. Но все-таки я считаю, что появление на арене именно США даст наибольший буст прогрессу.

ЗЫ Очень надеюсь увидеть борьбу со старением в программах кандидатов на выборах в следующем году.

Говорят заметили на питерском экономическом форуме...

Ученые добились рекордной продолжительности жизни у крысы

Это Сима, 47-месячная и самая старая из когда-либо живших крыс линии Спрега-Доули, на которых часто ставят опыты. Прошлый рекорд - 45,5 месяцев (для серых крыс вообще рекорд составляет 4,5 года). Она - последний живой участник эксперимента, проводимого Гарольдом Кэтчером, директором по науке в стартапе Yuvan.

Изначально крыс было 16, по 8 в контрольной и опытной группе. Эксперимент начали, когда крысам было 24 месяца. Каждые 90 дней опытная группа получала некий концентрат плазмы крови молодых особей под названием Е5. Животные в опытной группе прожили от 38 до 41 месяцев, плюс Сима 47. Крысы из контрольной группы, получавшие плацебо, прожили от 34 до 38 месяцев. Кроме того, у животных из опытной группы сила хвата была в 2,8 раза выше, чем у контрольной. Эксперимент будет продолжаться, пока жива Сима.

Кэтчер подчеркивает (как и все они постоянно), что целью является не продление жизни, а продление здоровья и молодости, уменьшение страданий и болезней в позднем возрасте. Но все же добавляет, что если получится это, то получится и продлить жизнь.

После завершения этого эксперимента, вероятно, последует следующий, на большей выборке, а потом и до людей доберутся. Кэтчер считает, что если с людьми все получится, то плазму для получения Е5 можно будет брать у свиней со скотобоен.

Поскольку эксперимент еще не завершен, то и публикаций в рецензируемых журналах еще нет. Пока так:

https://www.theguardian.com/science/2023/feb/08/anti-ageing-scientists-extend-lifespan-of-oldest-living-lab-rat

https://www.htworld.co.uk/news/longevity-breakthrough-as-scientists-extend-lifespan-of-oldest-living-lab-rat/

Еще Кэтчер надеется в ближайшее время начать испытания на людях по местному применению E5. Он думает, что раз применение будет местное, контролирующие органы будут не так строги и дадут разрешение. На себе он его уже испытал:

Клеточное репрограммирование продлило жизнь старым мышам

Если говорить о различных подходах к продлению жизни, то именно в частичном клеточном репрограммировании прямо сейчас сосредоточены самые большие амбиции - и самые большие деньги. Именно с этой стороны к старению решили зайти Безос, Мильнер и прочие неизвестные инвесторы, влив в стартап Altos Labs 3 миллиарда долларов и заманив туда аж трех  нобелевских лауреатов. И они далеко не единственные. И хотя все они как один в голос твердят, что их основная цель - это вовсе не продление жизни, а здоровое долголетие... Ходят слухи, что все просто боятся скомпрометировать себя подобными заявлениями в публичном пространстве раньше времени, но в частных разговорах вполне конкретно говорят именно об омоложении и продлении жизни.

Клеточное репрограммирование впервые открыл Синъя Яманака, за что и получил Нобелевскую премию. Он обнаружил, что при активации определенных генов в клетке (их стали называть факторами Яманаки), она возвращается в плюрипотентное состояние - становится стволовой клеткой. Этих факторов 4 штуки:  Oct3/4, Sox2, c-myc и Klf. В дальнейшем стало понятно, что применение 3 из 4 факторов (OSK) возвращает клетку в более молодое состояние, но не делает ее стволовой.

Репрограммирование уже успешно применяли на мышах, восстановив поврежденный оптический нерв. А еще омолодили в пробирке клетки кожи человека на 30 с лишним лет. 

О том, как работает клеточное репрограммирование можно доступно и подробно почитать вот тут: https://www.adanguyenx.com/blog/partial-reprogramming

Теперь команда исследователей из RejuvenateBio решила напрямую заняться продлением жизни. Они взяли мышей дикого типа линии C57BL6/J, подождали пока они состарятся до 124 недель и начали эксперимент. При этом, половина всех мышей успела умереть, т. к. медианная продолжительность жизни этой породы составляет около 129 недель. У оставшихся мышей медианная продолжительность жизни составила 133 недели для контрольной группы, а у подвергнутых репрограммированию - 142,5 недели. На первый взгляд, цифры совершенно не впечатляющие, но если брать не абсолютные, а относительные значения, то увеличение оставшейся медианной продолжительности жизни составляет 109%. 

Если перенести это на людей, то при медианной продолжительности жизни в 80 лет, лечение провели в 77 лет и добились медианной продолжительности в 88 лет.

В дальнейшем должны быть эксперименты и на более молодых мышах тоже, а также многократное применение репрограммирования на одних и тех же мышах. В идеале, эту процедуру можно будет повторять неограниченное количество раз. Наверняка, все будет не так просто, будет множество препятствий и поисков обходных путей, но начало положено.

Безос и Мильнер вступают в игру

В октябре прошлого года большая группа ученых собралась в огромном поместье Мильнера в Пало Альто. Их проверили на ковид и два дня они носили маски, собираясь в театре, находящемся на территории. Другие ученые участвовали в конференции удаленно. Тема: как биотехнологии могут помочь омолодить людей.

Мильнер - миллиардер из России, сделавший состояние на Фейсбуке и Mail.ru и основавший премию Breakthrough Prizes для выдающихся физиков, биологов и математиков. 

Результатом встречи в октябре стало основание новой амбициозной компании по борьбе со старением Altos Labs, если верить людям, знакомым с планами. Альтос будет заниматься технологиями биологического репрограммирования, с помощью которого удавалось омолаживать клетки в лабораториях.

Некоторым людям, проинформированным компанией, сообщили, что среди ее инвесторов есть Джефф Безос, самый богатый человек в мире.

У компании будет несколько институтов: в Сан-Франциско, в Сан-Диего, в Кембридже и в Японии. Она нанимает большое количество ученых, будет платить им огромные бабки и обещает полную свободу в исслеедованиях клеточного старения.

Среди уже присоединившихся ученых нобелевский лауреат Синъя Яманака  и автор концепции эпигенетических часов Стивен Хорват

Открытие Яманаки состояло в том, что с помощью всего четырех протеинов можно вернуть клетку в состояние эмбриональной стволовой клетки. В 2016 году Испинуза Бельмонте (который также присоединился к Альто) с помощью этих протеинов, которые называют факторами Яманаки, добился признаков омоложения у мышей.

Но у этого эксперимента была и обратная сторона. В зависимости от того, как далеко зашло репрограммирование, у некоторых мышей появились отвратительные опухоли из эмбриональных клеток.

Сначала интерес Мильнера был чисто филантропическим, но в 2021 году появился новый план ускорить исследования с помощью финансирования.

Альтос еще не сделала официального объявления, но в этом году она была зарегистрирована в Делавэре, а раскрытие информации о ценных бумагах, поданное в Калифорнии в июне, указывает на то, что компания собрала не менее 270 миллионов долларов.

Компания не будет ожидать от ученых немедленных результатов, которые можно было бы немедленно монетизировать. Они будут платить по миллиону в год бывшим университетским профессорам, чтобы те сконцентрировались на исследованиях. Один из тех, с кем удалось связаться (все упорно не хотят комментировать свою связь с Altos Labs), подтвердил, что будет получать в 5-10 раз больше, чем на прошлой работе.

Но не все оптимистичны по поводу клеточного репрограммирования. Алехандро Окампо считает, что хотя концепция убедительная, хайпа слишком много, а до перехода к работе на людях еще очень далеко.

Безос, по слухам, давно заинтересован исслеедованиями долголетия и инвестировал ранее в Unity Biotechnology. И последние несколько месяцев ходили слухи, что он собирается мощно ворваться в индустрию

Хотя журналистам не удалось получить подтверждение, что Безос связан с Альтос Лабс, можно с уверенностью сказать, что старение занимает его мысли. В своем последнем письме к акционерам Амазон. Безос цитировал Докинза: "Предотвращение смерти - это то, над чем вы должны работать ... Если живые существа не будут активно работать над ее предотвращением, они в конечном итоге сольются со своим окружением и перестанут существовать как автономные существа. Вот что происходит, когда они умирают."

Соус.

PS Ну что, уважаемые пидоры, кажется, почалось.